Nat Immunol：免疫治疗抵抗的功能综述

是目从前打击人类健康的首要杀手。近年来病原体体疗法对于加强某些种类的化疗做出了突出的成绩。抑制剂病原体体需将PD-1和CTLA-4的免疫并未作为化疗黑色素结节和非小细胞会前列腺癌以及其他种类的实体结节的标准作法。医学原始数据揭示增生母细胞会结节（GlioblastomaGBM）只有不多于10%的病者对病原体体疗法有效性。

近期，来自美国约翰霍普金斯大学的Christopher M. Jackson   等在Nature Immunology上发表了题为Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma综述，以GBM为例，概括了病原体体化疗反击的有助于。 多种标志物最主要细胞会凋亡载量、DNA大修缺失以及需将底物表示情况这些都并能评判病者是否并能得益于于病原体体需将胺化疗。在2002年明确提出的建模"Three Es Hypothesis"；也统设计概括了细胞会和病原体体；也统设计在化疗里的反击。细胞会小大分子反击主因（intrinsic resistance）和简而言之普遍性反击主因（adaptive resistance）都参与到这一操作过程里。小大分子主因最主要MAPK讯号、PTEN凋亡以及WNT–β-catenin讯号应答、IFN-γ讯号应答等。简而言之普遍性主因最主要表示病原体体需将大分子，游离病变妨碍病原体体；也统设计诱发。另一种分类是基于对于病原体体需将胺的加成。如果对病原体体需将胺敏感性则定义为“热—hot”，反之则为“冷热—cold”。变“冷热”的有助于有多种：上皮细胞的缺失或者受到病原体体；也统设计攻击而快速缺失上皮细胞、迅速表示多种病原体体需将底物和病原体体可抑制细胞会因子。

综合“Three Es”建模和“冷热热”分类，医学里可分为四大类：

1. 之简而言之主因反击普遍性都较低；

2. 内源反击较低简而言之反击极高；

3. 内源反击极高简而言之反击较低；

4. 之简而言之反击都极高。

医学里黑色素结节同属第一种，约50%的病者对PD-1和CTLA-4胺共同化疗有效性。GBM兼具相对于的小大分子反击有助于和简而言之给予普遍性反击有助于，同属第四种，所以只有较低于10%的病者对病原体体需将胺化疗有效性。医学里第二和第三种种类则有些模糊不清。第二种化疗原本有效性，但才会迅速给予逃避有助于，例如非小细胞会前列腺癌，这个整整通常不到一年。第三种本身坏死极高度较较低，没法诱发较强的坏死加成。癌同属这种种类，的组织里病原体体；也统设计诱发少，对病原体体需将胺加成普遍性较差。然而如果将防病原体体和胺共同化疗则并能提极高治果，这也说明了一旦提极高了病原体体加成，癌对于病原体体需将胺的加成普遍性才会想得到提极高。如果共同了“冷热热”的分类，则愈来愈能；也统设计的理解“Three Es”分类。本综述以GBM为例，阐述了目从前找到的病原体体化疗反击有助于。

增生结节（Glioma）起源于里枢神经；也统设计；也统设计里的全力支持细胞会——增生细胞会，其里增生母细胞会结节（GBM）同属增生结节里最严重的一种，为IV级。GBM在美国的感染率为十万分之三。常规的化疗分析方法最主要切除和放化疗。病者的平均增重仅为15个月，五年增重小于5%。GBM兼具其他恶普遍性的大分子功能性，也构成有独特的功能性。GBM很少向远方转移，被基本上切除的GBM才会在邻近地区的脑的组织里发作。放化疗并能延长病者间隔整整，但是才会浮现放化疗反击的细胞会。增生结节生殖细胞会被忽视是化疗反击的生殖细胞会兼具弱小的DNA大修和分化为游离和血管的能力，给予了放化疗反击。由于GBM内的异质普遍性和大分子可塑普遍性，造成了GBM未适合于的化疗靶标。对比原位和发作的的组织找到约90%的大分子的表示都才会在发作部位波动。基于GBM的这些功能性，病原体体化疗有望借助以上这些功能性。T细胞会通过鉴别上皮细胞随之的的组织里累积，高效率进行细胞会毒普遍性功用，并形成知觉T细胞会，可抑制的多见于。一些实验普遍性原始数据揭示病原体体化疗并能推动GBM的化疗，但是还尚为未应用领域于医学。配对数据分析原位GBM和发作的GBM的组织也并能全面阐明给予普遍性的反击有助于。 里枢神经；也统设计；也统设计兼具独特的病原体体环境。里枢神经；也统设计；也统设计被忽视是一个病原体体征税的的组织。紧接著的数据分析却说明了神经也是个兼具病原体体；也统设计的的组织。但是神经的病原体体极高度处在动态波动里。在典范极高度里，神经里的病原体体；也统设计同属休眠情况下。 神经里防守；也统设计的就位防守工事是钾离子和的组织里的小增生细胞会。钾离子是由一；也列的细胞会组成的网络；也统设计。钾离子由星形增生细胞会全力支持的游离会紧密连接组成，并能阻挡绿地的大大分子蔓延，不并能阻挡绿地的小大分子和等营养物质的转回，所以神经对坏死的耐受普遍性比较差。 在静息情况下下，上皮细胞病原体体；也统设计都也就是说在里枢神经；也统设计；也统设计之外。在发育时，髓；也血液里注射放射普遍性的白蛋白并能转回神经、颈脑脊液以及嗅觉神经；也统设计周围。不足之处的美联社也找到上皮细胞递呈细胞会也走相异的路线。并且在2015年美联社了神经里的硬脑膜静脉窦与传统的脑脊液结构更加相近。这些结构的功用尚为不似乎，并且对于化疗里枢神经；也统设计；也统设计方面的坏死普遍性营养不良，这些结构能否带入化疗靶标还未有美联社。数据分析的更加似乎的就是无论是神经内部的病原体体；也统设计还是上皮细胞病原体体；也统设计都密切监视着神经里的上皮细胞。一旦浮现小心讯号，上皮细胞病原体体；也统设计才会穿过钾离子，诱发坏死加成。这些也为脑的病原体体化疗透过典范。 毫无疑问，我们可以用病原体体分析方法化疗恶普遍性神经，但是在化疗操作过程里将防病原体体加成引入到脑里这一操作过程极具挑战普遍性。其实有不少数据分析说明了，GBM里也不是基本上未病原体体加成。一个构成有284名增生结节病者的数据分析找到，里诱发的CD4+的T细胞会与CD8+的T细胞会的比例与病者的增重呈负方面。恶普遍性相对极高的增生结节含有的FoxP3阳普遍性的调节普遍性T细胞会极大于恶普遍性相对较低的增生结节。利用nivolumab化疗GBM后，GBM浮现了相对于凋亡，导致化疗耐受也说明了，GBM对病原体体化疗的加成同其他实体结节相同。在数据分析里也找到用病原体体需将胺或者DC防病原体体以及CAR-T才会诱发脑里的病原体体加成。另一方面，GBM也才会利用CNS的位置和；也统设计优势而动用多种病原体体可抑制有助于。总的来说，这些找到都说明了GBM并能被病原体体；也统设计鉴别并且易受病原体体攻击，但是GBM本身兼具多种分析方法逃避一些人病原体体负荷。这些分析方法最主要在其他实体结节里掩蔽的，也最主要由于CNS的位置所兼具的独特的分析方法。 紧接著短文才会；也统设计阐述在GBM里诱导病原体体加成的妨碍有助于以及给予普遍性病原体体化疗反击的有助于。GBM才会在化疗的各个之前给予反击特普遍性，这也让GBM带入一个数据分析逃避病原体体化疗的极佳的建模。 内源反击无论是之间还是的组织内部，GBM都兼具相对于的异质普遍性，这些不同的凋亡都才会实实在在推动细胞会的增殖和生存者。为了全面揭示和对GBM的大分子和医学功能性进行分类，CGAT（The Cancer Genome Atlas）将GBM分为四种种类：从前神经；也统设计（proneural）、神经；也统设计型（neural）、经典电影型（classical）和间充质型（mesenchymal）。其里经典电影亚型是通过含有EGFR凋亡来定义的。神经；也统设计亚型GBM才会表示神经；也统设计元方面的基因序列。从前神经；也统设计种类GBM则才会极高表示磷酸化因子SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而间充质亚型GBM才会发生NF1凋亡。 这样的分类分析方法只是一个揭示GBM生物学的开始。全面的数据分析还在重述着这个分类，特别是GBM内相对于的异质普遍性。有一个数据分析找到在11个GBM的不同区域里，不同的大分子种类存在于同一个里。这样的内异质普遍性是对多种化疗反击的大分子典范。内异质普遍性也是针对GBM的病原体体化疗并能有效性发挥缺少的顽固障碍。病原体体化疗摧毁了化疗敏感性的细胞会，化疗反击的细胞会才会迅速多见于起来。大分子的异质普遍性也是GBM重要的小大分子反击的有助于。如果其他病原体体化疗可以犹如“部队”的话，那么对于GBM的病原体体化疗则愈来愈比如说“游击战”。 适应普遍性病原体体应答如果并不需要达到选择普遍性消灭细胞会而不累及长整整脑的组织则并不需要特殊普遍性的靶标。这样的靶标并不需要表示在大多数的细胞会上，而不是长整整的组织细胞会上，并且靶标对于的多见于和生存者比较关键，这样能避免基因序列前列腺癌里一些上皮细胞并未并能作为对于病原体体需将胺敏感性的标志，但是如果是由化疗诱导的上皮细胞则不才会有相同的物理现象。在另外的数据分析里则绘制了里的上皮细胞图集，这个上皮细胞图集基于MHC大分子融合的亲和普遍性和T细胞会的鉴别普遍性，该图集并能预测放弃PD-1抑制剂免疫化疗的小细胞会前列腺癌和放弃CTLA-4抑制剂免疫化疗的黑色素结节的病者的生存情况。另外有数据分析找到极高质量的上皮细胞特别是并能模拟微生物的上皮细胞表位并能提极高治果，而单单提极高上皮细胞的生产量则没法达到推动缺点。这些原始数据都说明了上皮细胞的种类而不是生产量是推动病原体体治果的关键。 由于GBM内相对于的大分子异质普遍性，这也给鉴别有效性的上皮细胞提极高了难度。目从前数据分析的较多的上皮细胞是EGFR截短的三型顺式，这个上皮细胞在11%的确诊的GBM里极高表示，在19%的GBM里表示。常规一项数据分析找到基于14个肽段的防病原体体（rindopepimut）对于82%的不表示EGFR三型顺式的发作GBM安全和有效性。但是紧接著的医学试验却找到早期的病原体体化疗的胜利却毫无疑问着后面才会逃避化疗，这也导致医学实验被暂缓。针对GBM的多价防病原体体也正同属医学试验之前，这些防病原体体通过抑制剂多种上皮细胞而致力于减少的病原体体逃逸。然而这些上皮细胞还未经过仔细的数据分析其有效性普遍性。利用极数据采集数据采集的分析方法计算T细胞会上皮细胞受体和上皮细胞表位并能预测一些极高效上皮细胞和病者基因序列表达的上皮细胞。这项应用融合高效率防病原体体确实并能借助GBM内异质普遍性导致的小大分子主因化疗反击。这些正在进行的应用摸索也并不需要愈来愈多的原始数据全力支持才能相符是否并能世界推广。 另一种潜在的替代分析方法使将极高效的上皮细胞原位引入GBM里。改扩建后的溶结节病原体体并能基因序列表达攻击细胞会，这一操作过程造成了细胞会死亡以及上皮细胞漏出，推动二次病原体体加成。一期和二期溶结节病原体体针对GBM的医学实验数据分析找到并能推动防病原体体加成。溶结节病原体体的应用领域才会提极高CD8+物理现象T细胞会的诱发，降较低病原体体需将TIM-3的表示。有助于上的数据分析说明了，溶结节病原体体（poliovirus PVSRIPO）攻击细胞会导致细胞会里病原体和重击方面模式鉴别大分子和上皮细胞释放，应答锥状状细胞会和一型细胞因子加成。尽管溶结节病原体体化疗GBM的医学有效性普遍性还并不需要愈来愈多的医学实验来证明，但是目从前的原始数据说明了震慑“冷热”，可以引入有效性的上皮细胞来诱发病原体体加成。 病原体体可抑制病原体体；也统设计重症是在神经里应用领域病原体体化疗的最主要的障碍。2011年的一项美联社说明了约73%的放弃放疗和替莫挫胺的GBM病者每立方厘米的内的CD4+T细胞会小于300个。典范数据分析揭示不依赖于GBM的临床种类，功能障碍的都才会诱导针对神经上皮细胞的；也统设计普遍性的病原体体可抑制。用黑色素结节细胞会上的上皮细胞表示在心脏病、后侧腹部或者前列腺癌，随后将表示基因序列表达针对上皮细胞的TCR的CD8+T细胞会过继回输。扫描病原体体加成找到，只有心脏病的建模浮现了；也统设计普遍性病原体体可抑制加成，删除或者重击对于上皮细胞的细胞会毒普遍性加成。这个现象在人取样里的其他临床种类的GBM也想得到了窥见。实验揭示阻挡了S1P1的内化和共同CD137激动剂并能恢复循环里胸腺会生产量。 化疗普遍性的病原体体可抑制缺少是另一个并不需要权衡的主因。替莫挫胺才会消除PD-1胺的缺少，妨碍了物理现象普遍性的知觉T细胞会诱发。用来化疗GBM病变脑水肿的皮质，但是皮质所导致的病原体体物理现象还存在争议。因为皮质才会导致病原体体可抑制。 以上提到的原始数据讲述了借助小大分子反击的两个难题。首先并不需要一个适合于的上皮细胞靶标，其次GBM内病原体体可抑制并不需要借助。如果攻克了GBM病原体体典范极高度较低的难题，里枢神经；也统设计细胞会也可以诱导；也统设计病原体体加成。如果小大分子都反击难题想得到解决，那么简而言之普遍性反击有助于是病原体体化疗GBM的另一个一个大。 简而言之反击病原体体；也统设计并能攻击细胞会，并且不才会引起自身病原体体加成是化疗史上无庸置疑影响力的找到。尽管病原体体需将大分子能在多种实体结节里扫描想得到，在病原体体应激里这些病原体体可抑制讯号路中并能极高表示。黑色素结节里PD-1的底物PD-L1和PD-L2并能通过γ细胞因子诱导的JAK-STAT讯号应答表示。在里如果存在并能被测到的典范极高度的坏死加成，那么给予病原体体需将抑制剂免疫则并能推动防病原体体加成的发挥。抑制剂PD-1和CTLA-4的免疫并能诱发级别相对极高的黑色素结节和非小细胞会前列腺癌以及肾细胞会癌和其他的防病原体体。然而有一大部分这些种类的病者并没法从病原体体需将胺里获益。其他种类的病原体体需将像TIM-3在给予PD-1胺化疗致病后才会发生极高表示。在动物建模里共同应用领域PD-1和TIM-3的免疫则才会提极高治率。 基于以上的原始数据全力支持，目从前医学致力于通过共同其他靶标免疫以借助PD-1或者CTLA-4抑制剂免疫化疗致病难题。目从前这种作法是否并能一般而言于GBM的化疗尚为不似乎。病原体体需将胺化疗的并能通过扫描上皮细胞而预测。一旦上皮细胞被鉴别，什么种类的细胞会被耗竭或者被应答尚为不似乎。所以一个最典范的难题还亟需解决就是GBM到底有多“冷热”。 一些数据分析说明了GBM诱发的T细胞会表示多种病原体体需将，并且同属一种相同于慢普遍性病原体体感染的耗竭情况下。尽管GBM里的病原体体；也统设计耗竭更加严重，但这个也不是独一无二的，对于病原体体需将胺化疗不敏感性的也存在相同的现象。有美联社找到存在极高凋亡的GBM并能透过有效性的上皮细胞，并能得益于于PD-1胺的化疗。这个美联社也说明了如果小大分子反击并能借助，简而言之普遍性反击有助于也并能跟其他“冷热”一样想得到解决。在GBM建模里，共同应用领域PD-1和TIM-3抑制剂免疫并能提极高治果。数据分析其他种类的病原体体需将的生产量正在逐年降低。其他的病原体体需将才会是什么功用，它们是多余的，还是和其他病原体体需将功用一样或者是兼具独一无二的病原体体可抑制功用？融合其他的标志物，例如表示在细胞会或者方面巨噬细胞会的病原体体需将底物也并能阐明GBM基因序列表达的病原体体可抑制特普遍性。 髓；也细胞会在切除GBM的的组织里存在大量的髓；也抑制剂DC细胞会确实并能提极高GBM的医学治率。给予普遍性反击GBM并能用多种分析方法给予化疗反击。GBM病原体体化疗的焦点是胸腺会，但是GBM里诱发的胸腺会更加少，并且表示多种病原体体需将。这也是病原体体化疗GBM收不到良好缺点的原因。共同多种病原体体需将胺化疗分析方法是否并能转回医学还未可知。髓；也攻克给予普遍性反击是推动GBM的病原体体治果的可靠的终究。

概括将病原体体化疗应用领域于医学极大地提极高了恶普遍性相对极高的的治率。这些进步的拿到是靠病原体体需将胺的应用领域。但是仍然有超过50%的病者没法从这种分析方法里获益。现在病原体体化疗重视的焦点是借助多种种类的反击有助于。针对GBM的数据分析并未找到在防化疗的各个之前都才会诱发反击。降低病原体体化疗的缺点不仅并不需要打破病原体体耐受，诱发病原体体加成的上皮细胞，也并不需要的中心细胞会随之适应化疗给予的逃避有助于告一段落数据分析。愈来愈多的数据分析并不需要投入到熟识和病原体体；也统设计的相互缺少里，GBM确实并能为此上山。原始出处：Jackson CM, Choi J, Lim M.Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nat Immunol 2019 Sep;20(9):1100-1109. doi: 10.1038/s41590-019-0433-y.